За драматизмом історії будівництва рідкісна споруда може зрівнятися з собором Святого Петра в Римі. У часи раннього християнства на місці поховання апостола Петра у Ватикані була споруджена грандіозна базиліка з обширним атріумом.
До XV століття вона сильно занепала і вимагала не тільки ремонту, але і розширення. Вже в середині XV століття за папи Миколи V, якому належав задум значних містобудівних перетворень у Вічному місті, що склався під впливом ідей Леона Батісти Альберті, в той час постійно перебував при папській курії, була розширена східна частина давньої базиліки і подновлени її стіни.
Рішучий крок у відновленні головного храму західнохристиянського світу був зроблений Папою Юлієм II, який вирішив прикрасити свій понтифікат спорудженням нового собору. З ним був пов’язаний і ще один план тата. Бажаючи бути похованим у новому соборі, Юлій II замовив його проект Донато Браманте, а проект гробниці – Мікеланджело. У 1504 році Браманте створив перший варіант проекту. Згідно з ним собор повинен був мати центрическую, П’ятикупольний композицію і фасад, фланковані двома дзвіницями. За свідченням Джорджо Вазарі, він хотів поставити купол Пантеону на склепіння базиліки Максенція. Проект був схвалений Юлієм II і відображений на спеціальній медалі.
Будівництво йшло досить швидко, проте в його процесі стали виникати серйозні проблеми конструктивного порядку. За життя Браманте будівництво не було доведено до кінця, не здійснилася і мрія Юлія II. Папа був похований в церкві Сан П’єтро ін Вінколі, а про задум грандіозної гробниці – окремо розташованій триярусному споруді – нагадує лише створена Мікеланджело фігура Мойсея.
У ході будівництва проект Браманте змінювався. Замість центричного споруди було вирішено зводити базилікальною, більш традиційне для західнохристиянського церковного будівництва. Очевидно, задум Браманте, відбитий в моделі і частково здійснений в камені, справляв на сучасників сильне враження.
Його відгомонами служать величні архітектурні декорації на фресці Рафаеля «Афінська школа» у Ватиканських станцах. Після смерті Браманте Рафаель очолив будівництво. Йому належить проект завершення собору, який він відбив у дерев’яній моделі. Однак Рафаелю не вдалося значно просунути здійснення свого задуму. Змінив його на посаді головного архітектора собору Бальдассаре Перуцці у своєму проекті мав намір повернутися до ранніх ідеям Браманте, але послідувало незабаром розграбування Риму військами імператора Карла V відсунуло здійснення цих задумів на другий план. У першій половині 1530-х рр. Бальдассаре Перуцці змушений був працювати над більш компактним проектом, який би здешевив будівництво.
Папа Павло III замовив новий проект Антоніо да Сангалло Молодшому. Його задум був відображений у грандіозній моделі, найбільшою з усіх, створених в епоху Відродження. Її виготовлення було схоже на будівництво споруди. Протягом семи років над нею працювало багато майстрів різних спеціальностей, оскільки модель робилася з дерева і була прикрашена восковими і глиняними статуями і рельєфами.
Керував «будівельними роботами» Антоніо Лабакко. Збереглися документи, що свідчать про інтенсивність цих робіт, часто тривали і вночі при свічках. Антоніо да Сангалло Молодший, не сподіваючись побачити закінчення будівництва самого храму, прагнув запам’ятати свій задум якомога більш детально. Так виникла ця тонована під основні кольори каменю грандіозна модель, завершена в рік смерті архітектора.
Після його смерті особливим розпорядженням посаду головного папського архітектора була покладена на Мікеланджело, який не був згоден з проектом свого попередника, вважаючи, що дробность форм собору не відповідає масштабам споруди. Його задум сходив до раннього проекту Браманте, згідно з яким храм мав бути центрическим в плані з хрестоподібно виступаючими потужними полукружиями. Мікеланджело, з притаманним йому почуттям пластичного цілого, укрупнив всі обсяги, перетворивши стовпи і стіни в згустки пластичної енергії. Будівництво собору було для літнього Мікеланджело важким випробуванням.
Відмовившись слідувати проекту Сангалло, він був змушений постійно доводити свою спроможність як архітектора численним прихильникам свого попередника, особисто стежити за ходом робіт на будівельному майданчику. Незважаючи на всі труднощі, Мікеланджело вдалося звести значну частину собору. При ньому почалося будівництво купола. Пізніше стріла підйому була трохи підвищена, завершив його зведення Джакомо делла Порта. Фасад собору був зроблений в 1607-1612 рр. Карло Мадерно. Після смерті Мікеланджело над завершенням собору і площі перед ним працювало багато інших майстрів, серед яких видатний представник мистецтва італійського бароко – Лоренцо Берніні. Він і його майстерня прикрасили інтер’єри собору. У середині XVII століття Берніні завершив ансамбль чудовою соборної площею, обнесеній потужними колонадами. Сам Берніні порівнював їх з розпростертими обіймами церкви, яка «обіймає всіх католиків і зміцнює у вірі».